作者：12黄鹤峰3 4周灿全5黄6孙颖璞7杨8梁晓燕9 10 11杰克11 12徐从建13黄远华14张学红15杨静16卢少明1崔琳琳1颜俊豪1林金芳13
不孕不育是一种低生育力的状态，严重危害育龄妇女的生殖健康。指夫妻一方未采取避孕措施，至少有12个月有规律的性生活，未发生临床妊娠。广义不孕包括不能怀孕和不能活产两个方面。本指南仅包括不孕不育的相关内容。本指南由中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组参考WHO、美国生殖医学学会(ASRM)、英国国家健康与临床医学卓越研究所(NICE)的相关指南，结合我国临床实践现状，最终经我国各级医疗机构专家审定，适用于我国各级医疗机构妇科医生和男科医师对不孕症的诊断。
不孕不育是一种低生育能力的状态，是指夫妻一方没有采取避孕措施，至少有12个月有规律的性行为，没有得到临床妊娠。其中，临床妊娠是指出现妊娠的临床征象，并经超声检查证实有一个或多个孕囊[1]。临床异常妊娠包括异位妊娠(包括宫颈妊娠和瘢痕子宫妊娠)、胚胎停搏、早晚期流产、死胎、早产、过期妊娠和死胎，但不包括生化妊娠。
广义不孕包括不能怀孕和不能活产两个方面。本指南仅包括不孕不育的相关内容。本体外移植处方指南由中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组起草，最终由全国各级医疗机构90余名专家制定。适用于我国各级医疗机构妇科医生和男科医师对不孕症的诊断。本指南涉及的单病种诊断请参考相应的诊断标准[如多囊卵巢综合征(PCOS)的诊断请参考中华人民共和国卫生行业标准[2]]。
根据男女双方既往的临床妊娠史，不孕可分为原发性不孕和继发性不孕。根据病因可分为女性不孕、男性不孕和不明原因不孕。
因素女性不孕的原因主要包括排卵障碍和盆腔因素。通过影响卵母细胞的产生、发育、排泄、运输、受精或胚胎的早期发育和着床等过程。
1.下丘脑性闭经或月经失调，包括：(1)进食障碍性闭经；(2)肥胖、消瘦、过度运动；(3)特发性低促性腺激素性闭经；(4)卡尔曼综合征、药物因素等。
2.垂体性闭经或月经失调，包括特发性高泌乳素血症、垂体腺瘤、席汉综合征、空蝶鞍综合征等。
3.卵巢闭经或月经紊乱，包括：(1)早发性卵巢功能不全、染色体和基因缺陷引起的遗传因素、自身免疫性疾病、手术、放化疗等引起的医源性因素等。(2)多囊卵巢综合征，表现为罕见排卵或罕见月经、临床和/或生化高雄激素血症、代谢紊乱等临床特征；(3)特纳综合征，即45、X和嵌合染色体异常；(4)先天性性腺发育不全；(5)功能性卵巢肿瘤，异常分泌雄激素和雌激素的内分泌肿瘤。
4.其他内分泌疾病，包括先天性肾上腺增生、库欣综合征、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退等。
4.输卵管及其周围病变：包括输卵管阻塞、输卵管周围粘连、输卵管积水、盆腔粘连等。
因素男性不育主要由男性性功能障碍和/或精液异常引起，包括无精子症、少精子症、精子异常和单纯异常精浆。
精液经2~3次高速离心后，显微镜下未见精子，称为无精子症。主要分为两大类
经2~3次标准精液分析，精子数量或活力低于参考值下限，为少精子症或弱精子症。根据表现可分为少精子症、少精子症、少精子症和隐精子症。隐精症是指常规精液检查(使用新鲜标本)未发现精子，但离心后沉淀检查可发现精子。
意味着形态正常的精子百分比低于参考值的下限，建议采用改良的巴氏染色法进行精子形态染色。
说明精液中精子浓度、活力、总数和形态正常，但精浆的物理性质、生化性质和细菌含量异常，且多为特发性，但没有足够的不育证据。
精液异常的常见原因包括先天异常、全身因素、生殖系统疾病等因素[3]。
1.先天性异常：主要指先天性发育畸形和遗传性疾病。前者常见的有隐睾或性腺功能减退、先天性输精管精囊缺失、先天性睾丸发育不良和高促性腺激素性性腺功能减退。后者主要包括异常核型、Y染色体微缺失、克雅氏病和嵌合体、支持细胞综合征、雄激素受体基因突变和纤毛不动综合征等。
2.全身因素：包括与疾病相关的常见内分泌异常，如特发性低促性腺激素性性腺功能减退症、Kallmann综合征、高泌乳素血症等。目前，免疫性不孕尚无明确的临床诊断标准。其他可能的原因包括吸烟、过度饮酒、药物滥用、环境因素和近期高烧。
/p>3. 生殖系统病变：主要包括：（1）性交功能障碍和（或）功能障碍，如器质性和（或）心理性原因引起勃起不能或不充分、性交频率不足、不和逆行；（2）继发性睾丸损伤，或医源性损伤；（3）伴有精液参数异常的精索静脉曲张；（4）男性附属性腺感染，临床常合并附睾炎、前列腺炎、精囊炎等。
原因不明不孕症是1种生育力低下的状态，可能的病因包括隐性子宫输卵管因素、潜在的卵母细胞或精子异常、受精障碍、胚胎发育阻滞、反复胚胎种植失败、免疫性因素等，试管移植菜谱但应用目前的检查手段无法确定。
不孕症的各种病因可能同时存在，因此，应根据特定的病史、体格检查、辅助检查结果明确诊断。
主要针对月经情况及相关的影响因素、婚育史、可能影响输卵管通畅度和盆腔环境的高危因素进行询问，初步判断是否存在排卵障碍或盆腔因素可能。（参见文后附表1）
1. 全身检查：主要是指体格发育及营养状况，如身高、体重、体脂分布特征、嗅觉、第二性征、有无甲状腺肿大、皮肤改变等。
2. 妇科双合诊或三合诊检查：应明确外阴发育、阴毛分布、阴蒂大小、阴道有无异常分泌物；子宫颈是否光滑，有无异常分泌物；子宫位置、大小、形状、质地、活动度；附件区有无增厚、包块和压痛；直肠子宫陷凹及宫骶韧带处有无结节和触痛；下腹有无包块、压痛和反跳痛。试管移植菜谱
辅助检查需根据病史和体格检查的线索提示进行选择，包括盆腔超声检查、激素检测、输卵管通畅度检查和其他检查。
1. 盆腔超声检查：应作为女性因素不孕症患者的常规检查，推荐使用经阴道超声［4］。检查内容包括：
（1）子宫位置、大小、形态、子宫肌层的结构、子宫内膜的厚度和分型：①子宫形态或结构异常，提示子宫畸形和发育异常的可能。②子宫壁的占位提示子宫肌瘤或子宫腺肌瘤的可能；占位的大小及与子宫腔的关系，子宫内膜线是否变形或移位，必要时可进行三维超声、MRI或宫腔镜检查。③子宫内膜形态异常或占位提示宫腔粘连、子宫内膜瘢痕化、子宫内膜息肉或黏膜下子宫肌瘤的可能。子宫内膜随卵泡的发育逐渐增厚，在成熟卵泡阶段厚度可达到9 mm。卵泡期的子宫内膜“三线征”清晰，为A型；排卵期的子宫内膜回声增强，“三线”依稀可见，为B型；黄体期的子宫内膜呈高回声征象，为C型。
（2）卵巢基础状态的评估：①测量卵巢的体积、双侧卵巢内直径2~9 mm的窦卵泡计数、优势卵泡的直径。正常双侧卵巢内直径2~9 mm的窦卵泡总数≥9个且单侧均12个；1侧或双侧卵巢窦卵泡数≥12个为多囊卵巢的征象；双侧卵巢窦卵泡总数少于5~7个为卵巢功能减退征象，需要复查并结合其他指标综合判断。②确认卵巢内是否存在异常回声，如存在则需报告其性质、大小、与邻近器官的关系。泥沙样囊液回声提示子宫内膜异位囊肿可能；持续存在或增大的囊性或实性包块提示卵巢肿瘤可能；继发于促排卵周期的包块，需要与卵泡囊肿或黄体鉴别。
（3）超声排卵监测：动态监测卵泡发育及排卵情况，并同时进行子宫内膜的动态监测。
（4）卵巢外有无异常回声及其性质、形状、大小：卵巢外的腊肠状或串珠状不规则无回声区、内部可见不完全分隔带状强回声提示输卵管积水可能。盆腔积液或包裹性积液提示盆腔粘连可能。此外，还需鉴别输卵管卵巢囊肿、盆腔输卵管脓肿。
2. 激素检测：包括血FSH、LH、催乳素、雌二醇、睾酮、孕酮和促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH），各指标的临床意义不同。
（1）基础FSH 水平反映了卵巢的窦卵泡储备，12 U/L提示卵巢功能减退，≥25 U/L提示卵巢功能不全，≥40 U/L提示卵巢功能衰竭，5 U/L提示血值较低。
（2）基础LH水平随卵巢功能减退而逐渐升高；LH/FSH比值≥2提示PCOS的可能。
（3）基础雌二醇水平一般不高于292.8 pmol/L（即80 pg/ml），升高提示卵巢功能减退可能。卵泡期雌二醇水平随卵泡的生长逐渐升高，卵泡成熟时可达每个卵泡1 098 pmol/L（即300 pg/ml）。
（4）如果FSH、LH、雌二醇3种激素的基础水平均偏低，提示低促性腺激素性排卵障碍；如果FSH和LH水平升高，伴雌二醇水平下降，提示高促性腺激素性排卵障碍或卵巢功能减退。
（5）催乳素水平升高时需要排除干扰因素后复查，必要时行垂体CT或MRI检查排除垂体腺瘤。高催乳素血症伴有月经周期紊乱、闭经、卵泡发育异常、黄体功能不足时，可考虑为不孕症的原因。
（6）睾酮水平超过医疗机构自己实验室正常值上限的2.0~2.5倍，提示卵巢或肾上腺存在分泌雄激素的肿瘤可能。
（7）黄体期孕酮9.51 nmol/L（即3 ng/ml）提示近期有排卵；黄体中期的孕酮水平可反映黄体功能［一般高于31.7 nmol/L（即10 ng/ml）］，但准确的阈值难以确定。
（8）月经周期中期尿LH水平激增间接预示排卵的发生，可动态监测，排卵多出现在LH峰后1~2 d。
除上述经典的内分泌指标外，抗苗勒管激素（anti‐Müllerian hormone，AMH）开始逐渐广泛应用于评价卵巢储备，其水平在月经周期的各时期相对稳定，与基础窦卵泡计数有很强的相关性，但由于个体差异较大，目前并没有公认的诊断界值或参考值范围。此外，还需注意应用外源性激素（如口服避孕药、促性腺激素释放激素）、肥胖、低促性腺激素性性腺功能减退可能会影响AMH的检测结果。
3. 输卵管通畅度检查：推荐使用子宫输卵管X线造影作为输卵管通畅度的一线筛查，三维实时超声子宫输卵管造影在一定条件下可以作为诊断依据。造影应在月经、短效口服避孕药使用周期或无排卵周期，阴道流血干净后3~7 d进行，检查前夫妻避免性生活并排除生殖系统炎症。检查时注意观察宫腔形态，输卵管走行、形态、位置，以及盆腔内造影剂的弥散情况。子宫输卵管造影可以提示宫腔形态异常，如宫腔粘连、宫腔占位和子宫畸形等。输卵管走行僵直、显影中断、造影剂在输卵管内积聚或盆腔弥散欠佳，提示输卵管通畅度异常、梗阻和盆腔粘连的可能；造影剂在输卵管远端膨大积聚提示输卵管积水可能。试管移植菜谱但需注意子宫输卵管造影属于侵入性操作，因而并不是首选检查，其适于基于男性精液常规分析、盆腔双合诊、排卵监测或治疗性诊断未能明确不孕症病因时的诊断，或拟行人工授精的不孕症患者。
（1）基础体温测定：基础体温测定可作为年轻、试孕阶段、月经失调的女性因素不孕症患者初步的自测方法，可配合其他排卵监测方法同时进行，不能单独作为本周期排卵预测的方法。
（2）腹腔镜或宫腔镜检查：腹腔镜不作为常规检查，主要适用于有阳性体征而影像学检查无法确定病因，或有其他适应证，或为确立原因不明不孕症诊断的患者。宫腔镜也不属于常规检查，而是用于影像学检查疑似或提示宫腔异常者以进一步明确诊断，可与治疗同时进行。检查应在月经、短效口服避孕药使用周期或无排卵周期，阴道流血干净后3~7 d进行。
（3）其他影像学检查：其他影像学检查是指CT或MRI检查，适用于病史、体格检查和（或）基本辅助检查提示肿瘤或占位性病变等异常的患者，以明确诊断。
男性病史的重点采集内容主要关注性生活情况、婚育史、是否存在可能影响生育能力的全身性疾病、专科疾病或其他危险因素。（参见文后附表2）
1. 体格发育及营养状况：包括身高、体重、血压、躯干肢体比例、嗅觉、第二性征（喉结、体毛分布、有无男性乳房女性化等）。
2. 生殖系统检查：明确有无包茎或包皮过长；有无尿道下裂、严重阴茎弯曲、瘢痕、硬化斑块、赘生物、溃疡或尿道分泌物；睾丸形状、体积和质地，有无下降不全、异位或回缩；附睾能否触及，有无囊肿、结节及压痛；输精管能否触及，有无中断、增粗、结节及触痛；有无阴囊肿块；有无精索静脉曲张及分级；腹股沟区有无疝、瘢痕或淋巴结肿大；前列腺大小、质地是否均匀、有无结节和压痛；精囊能否触及、有无压痛。
1. 精液分析：精液分析应作为男性患者的常规检查，需行2~3次精液分析，以获取基线 d，每次检查的禁欲时间尽可能恒定。男性的精液性状需要与临床指标结合起来加以分析、理解；无论对于个体或是人群，精液的性状变化较大；因此，其检查结果并不是决定夫妇能否生育的唯一因素，这一参考值范围也只是对男性的生育状态提供参考性指导［5］。低于参考值范围下限的男性并非是绝对不育的［5］。另外，精液质量还存在地区性差异和实验室间的差异，因此，各个实验室应制定自己的参考值范围。（参见文后附表3、附表4）
对于少精子症患者根据精子浓度进行分度，（1）轻中度少精子症：连续2~3次标准的精液分析，精子浓度在5×106/ml~15×106/ml之间；（2）严重少精子症：连续2~3次标准的精液分析，精子浓度在1×106/ml~5×106/ml之间；（3）极严重少精子症：连续2~3次标准的精液分析，精子浓度1×106/ml；（4）隐匿精子症：新鲜标本中未观察到精子，但离心后沉淀物检查中可发现精子。
2. 激素检测：血清激素检测不是必须项目，如存在以下情况需要测定相关的生殖激素水平：（1）精子浓度低于10×106/ml；（2）性功能障碍；（3）有其他提示内分泌疾病的临床表现。生殖激素测定应至少包括FSH和睾酮。如睾酮水平降低应复查，并进一步检测LH和催乳素。见表1。
3. 生殖系统超声检查：生殖系统检查中有可疑异常发现时可行相关的超声检查，包括前列腺、精囊腺、睾丸、附睾、阴囊内血流、精索等。
（1）性高潮后尿液检查：适用于性高潮后无精液排出或精液量少于1 ml的患者（除外双侧输精管发育不全或有性腺功能减退的临床表现者），以确诊是否存在逆行。
（2）精浆抗精子抗体的测定：考虑是否存在免疫性不育，不作为独立的诊断指标。
（3）遗传学筛查：染色体核型分析及Y染色体微缺失检查适用于无精子症或严重少精子症患者、CFTR基因筛查适用于单侧或双侧输精管缺如的无精子症患者，Kal基因筛查适用于疑似Kallmann综合征的患者。
（4）下丘脑‐垂体区域的影像学检查：适用于高催乳素血症及促性腺激素分泌不足的患者。
（5）诊断性睾丸活检：适用于无精子症患者，以评估睾丸的生精功能、鉴别梗阻性与非梗阻性无精子症。
不孕症的诊断要点在于病因诊断。对于符合不孕症定义、有影响生育的病史（如月经稀发或闭经，已知或可疑的子宫、卵巢或盆腔病变，Ⅲ~Ⅳ期子宫内膜异位症，可疑的男性生育力低下等）、或女方年龄≥35岁的夫妇，试管移植菜谱建议双方同时就诊，分别进行病史采集及体格检查［6］。通过男方精液常规分析、女方盆腔双合诊、超声监测排卵、基础内分泌测定和输卵管通畅度检查，初步评估就诊夫妇的生育能力，明确女性因素（排卵障碍、盆腔因素）、男性因素和原因不明不孕症的病因分类。在此基础上，再结合夫妇特异性的病史和（或）临床表现，进一步选择针对性的辅助检查，完成病因诊断。见图1。
1. 排卵障碍性不孕症：近期心理、进食、体重、环境或生活习惯改变的情况，全身性疾病，药物治疗等有重要的提示意义。月经周期紊乱（周期≥35 d或26 d）或闭经和排卵功能评估可确定是否存在排卵障碍。对于确诊为排卵障碍者，可结合病史、临床表现及针对性的辅助检查明确病因。
2. 盆腔因素不孕症：生殖道、盆腔及腹腔的感染史或手术史，传染病史（如结核、性传播疾病），宫内节育器使用史，孕产史及并发症史等有重要的提示意义。原发疾病的症状（包括盆腹腔疼痛、低热、痛经及伴随症状等）、体征和辅助检查，可确定是否存在盆腔因素。对于存在盆腔因素的患者可通过有针对性的辅助检查（如腹腔镜或宫腔镜检查、CT或MRI检查等）明确病因。
首先通过病史采集、体格检查明确是否存在男性因素，区分原发性或继发性。再通过精液分析、睾丸组织病理学检查、激素检测、超声检查及其他检查明确病因诊断［7］。
原因不明不孕症属于排除性诊断，精液分析、排卵监测、妇科检查和输卵管通畅性检查未发现异常即可诊断。必要时可施以诊断性腹腔镜检查确诊［6］。对于年轻、卵巢功能正常、不孕时间3年的原因不明不孕症夫妇，可进行3~6个周期的夫精宫腔内人工授精，作为治疗性诊断。
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